Niemand schien den charismatischen Dillinger (Johnny Depp) und seine Gang stoppen zu können. Keine Gefängnismauer war hoch genug, um ihn zu halten, und sein dreister Charme machte ihn zum Helden, genauso für seine Freundin Billie Frechette (Marion Cotillard), wie für viele Amerikaner, die in ihm einen gerechten Denkzettel für die Finanzwelt sahen, und Ursache für die Weltwirtschaftskrise war. Dillingers Gang, zu der später auch "Baby-Face" Nelson (Stephen Graham) und Alvin Karpis (Giovanni Ribisi) gehörten, hielt die Menschen in Atem und gab dem ehrgeizigen J. Edgar Hoover auf der anderen Seite eine Chance, das FBI und dessen Macht auszubauen.

Er ernannte Dillinger zu Amerikas erstem "Public Enemy" und schickte ihm mit Melvin Purvis (Christian Bale) den "Clark Gable des FBI" auf die Fersen. Zunächst spielten Dillinger und seine Gang nur mit Purvis Agenten und entkamen immer wieder in wilden Verfolgungsjagden oder Schießereien. Erst als ein paar ehemalige Revolverhelden ins Agenten-Team geholt wurden und es gelang, Dillingers Organisation durch Verräter wie die "Lady in Red" und den Gangsterboss Frank Nitti (Bill Camp) zu unterwandern, konnten Purvis und das FBI die Schlinge enger ziehen...