Im turbulenten Chicago der 1950er Jahre engagiert der junge polnische Emigrant Leonard Chess (Adrien Brody) eine talentierte, aber recht chaotische Bluesband für seine Bar in der rauen South Side Chicagos. Chess ist beeindruckt von Energie und Herzblut der Musiker - besonders von Gitarristen Muddy Waters (Jeffrey Wright) und dem impulsiven Mundharmonika-Spieler Little Walter (Columbus Short) - und organisiert für sie eine Session in einem Aufnahmestudio.

Nach ersten Erfolgen in den R&B-Charts beschließt Chess seine eigene Plattenfirma zu gründen. - "Cadillac Records" - der Name wird Programm, denn jeder Musiker, der es in die Charts schafft, bekommt als Belohnung einen Cadillac. Schnell wird Cadillac Records erfolgreich, und Chess nimmt im Laufe der Zeit einige der bedeutendsten Blues-Musiker unter Vertrag. Doch als er die junge, eigenwillige Sängerin Etta James (Beyoncé Knowles) unter seine Fittiche nimmt, fällt es ihm zunehmend schwer, seine beruflichen Ambitionen von seiner privaten Leidenschaft zu trennen...